Deyanira era hija del rey Eneo de Calidón y su esposa Altea. En algunas versiones se dice que era hija de Dioniso, que había sido huésped de los reyes. Era también hermana de Meleagro, el héroe de la cacería del Jabalí de Calidón, y fue la última esposa de Heracles.
Se dice que fue el propio Meleagro quien, después de muerto, vio en el Inframundo a Heracles cuando éste iba a realizar su último trabajo y le pidió que se casara con su hermana.
A la joven la pretendía también Aqueloo, un dios fluvial. Heracles y él entablaron un combate, en el que el héroe resultó vencedor.
Vivieron varios años en Calidón y allí nació su hijo Hilo. Cuando se trasladaron, el centauro Neso intentó violar a Deyanira mientras cruzaba un río. Pero, antes de morir, Neso le dio a Deyanira un filtro de amor por si Heracles alguna vez dejaba de quererla. En realidad, esta droga contenía su sangre, que resultaría venenosa para el héroe.
Se establecieron en Traquis bajo la protección del rey Ceix y le ayudaron a combatir a los Dríopes. Pero después apareció —o reapareció, según la versión— Yole, la hija del rey Éurito de Ecalia. Heracles había competido por su mano, pero Éurito se la había denegado por haber matado a Mégara, su primera mujer, y a los hijos en común con ella.
Deyanira, celosa, empapó una túnica con la sangre que le había dado Neso creyendo que eso haría que se volviera a enamorar de ella. Cuando el héroe se la puso, el veneno comenzó a quemarle la piel hasta que no pudo resistirlo y pidió que lo mataran.
Al saber lo que había sucedido en realidad, Deyanira se suicidó.
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